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生命科学研究杂志2019年第01期细胞自噬在个体发育和肿瘤发生中的作用

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.01.007细胞自噬在个体发育和肿瘤发生中的作用李国辉*,李东,祁馨宇,邱立鹏,唐琦(江苏大学生命科学研究院,中国江苏镇江212013)摘要:细胞自噬是一种广泛存在于真核生物细胞中的代谢过程,参与调控胞内物质合成、降解和重新利用之间的代谢平衡。自噬体与溶酶体的有效融合能有效地保障胞内多余物质的降解及其再利用,是真核细胞所特有的一种自我保护机制。细胞自噬近年来受到广泛的关注,其不仅能充当胞内一个合格的质检员,有效地降解胞内受损的蛋白质成分和细胞器,进而阻止细胞损伤和凋亡,也与肿瘤发生、衰老、神经退行性疾病、人体自身免疫性疾病、肥胖症和糖尿病等多种疾病的发生及发展密切相关。本文旨在对细胞自噬过程和其调控机制进行介绍,并侧重对自噬在生长发育和肿瘤发生中的作用进行综述,为预防与治疗多种人类重大疾病提供理论依据。关键词:细胞自噬;溶酶体;泛素;蛋白质聚集体;肿瘤中图分类号:Q519文献标识码:A文章编号:1007-7847(2019)01-0046-08TheRolesofAutophagyintheIndividualDevelopmentandTumorigenesisLIGuo-hui*,LIDong,QIXin-yu,QIULi-peng,TANGQi(InstituteofLifeSciences,JiangsuUniversity,Zhenjiang212013,Jiangsu,China)Abstract:Autophagyisahighlyconservedcellularprocessexistinginspeciesfromyeaststohumansintheregulationofsynthesisofintracellularsubstance,proteindegradationandrecyclingofaminoacids.Thefusionbetweenautophagosomeandlysosomeisessentialforremovingproteinaggregatesandmisfoldedproteinsinhealthycells.Autophagyisauniqueself-protectionmechanismofeukaryoticcells.Ithasattractedwideat-tentionbecauseitplaysanimportantroleinawidevarietyofdiseasesincludingneurodegenerativedisorders,tumor,aging,humanautoimmunediseases,obesityanddiabetes,aswellasactingasaqualityinspectortoef-fectivelydegradethedamagedproteinsandorganelles.Theprocessofautophagyanditsregulationmecha-nismweredescribed,anditsrolesintheindividualdevelopmentandtumorigenesiswerehighlightedinthisreview,whichmayprovidereferencesforpreventionandtreatmentofavarietyofhumandiseases.Keywords:autophagy;lysosome;ubiquitin;proteinaggregate;tumor(LifeScienceResearch,2019,23(1):046~053)1963年比利时细胞生物学家ChristiandeDuve在细胞分级分离时首次发现溶酶体,并于1974年与AlbertClaude及GeorgeE.Palade一起荣获诺贝尔生理或医学奖[1~2]。细胞自噬(autophagy)就是通过细胞中产生的自噬体与溶酶体膜间的融合,进而利用溶酶体中的蛋白酶将自噬体中包裹的蛋白质或细胞器进行降解,其不同于泛素蛋白酶体系统的选择性降解机制。该开创性工作是在单细胞生物酵母中完成的,其发现者为日本细胞分子生物学家YoshinoriOhsumi(大隅良典),2016年诺贝尔生理或医学奖获得者[3~4]。细胞自噬是广泛存在于从酵母、线虫、果蝇到高等脊椎动物细胞收稿日期:2018-05-28;修回日期:2018-07-12基金项目:国家自然科学基金资助项目(31270192)作者简介:李国辉(1978-),男,江西南城人,江苏大学副研究员,主要从事昆虫病毒分子生物学研究,Tel:0511-88791923,E-mail:[email protected]。李国辉等:细胞自噬在个体发育和肿瘤发生中的作用第1期47中的一种维稳机制,在进化上具有高度保守性,其利用溶酶体中的各种水解酶对胞内蛋白质聚集体或折叠错误的蛋白质、受损的细胞器以及入侵及自噬体和溶酶体间的膜融合,最后形成自噬溶酶体,将其包裹的蛋白质聚集体或发生错误折叠的蛋白质进行降解[12~13]。分子伴侣介导的自噬包括的病原体等进行降解并回收利用[5~7]。细胞自噬异常与疾病的发生发展紧密相关,如肿瘤细胞的恶性增殖、神经退行性疾病等[8~10]。细胞自噬是一种区别于泛素-蛋白酶体系统的降解途径。根据细胞内含物进入溶酶体腔方式分子伴侣对底物的识别、结合,并作用于溶酶体相关膜蛋白2A(lysosome-associatedmembraneprotein2A,LAMP-2A),随后在LAMP-2A复合物的作用下,将靶蛋白转位到溶酶体内进行降解。微自噬就是通过溶酶体直接将胞内折叠错误的蛋白质包的不同,细胞自噬可分为巨自噬(macroautophagy)、裹进来,然后在溶酶体中对其进行降解[12~13]。分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)和微自噬(microautophagy)3种(图1)[11~13]。巨自噬是目前研究最为深入的一种细胞自噬方当遭受营养饥饿、组织缺氧、药物化疗和氧化应激等外界刺激时,细胞会被诱导产生自噬来进行自我保护,同时利用降解产生的氨基酸和腺嘌式,该过程涉及到吞噬泡的形成、自噬体的产生以呤核苷三磷酸(ATP)来提供胞内蛋白质合成和细AutophagosomeMisfoldedproteins(1)MacroautophagyCellLysosomeFusion(2)Chaperone-mediatedautophagyDegradedcomponents(Smallpeptidesoraminoacids)Chaperone(3)MicroautophagyProteaseLAMP-2ACellMisfoldedproteinMisfoldedproteinCell图1三种类型的细胞自噬示意图(1)巨自噬能将错误折叠的蛋白质或蛋白质聚集体包裹起来形成自噬体,通过膜融合的方式介导溶酶体对其进行降解;(2)分子伴侣介导的自噬指的是含降解信号序列的蛋白质分子与热休克关联蛋白质分子发生结合,进而在胞质中招募分子伴侣并与溶酶体膜蛋白LAMP-2A结合,诱导其发生寡聚化,从而介导待降解蛋白质分子的转位和降解;(3)微自噬是指直接通过溶酶体对胞质中的一些蛋白质进行包裹并对其进行降解。Fig.1Illustrationofthreetypesofautophagy(1)Macroautophagyisgenerallyregardedasautophagy.Intheprocess,double-membranevesiclesenclosesomeproteinaggregatesandmisfoldedproteinsthataresubsequentlydegradedafterfusionwithlysosome;(2)Thechaperone-mediatedautophagyisthedegradationpathwayforthetargetproteincontainingdegradationsignal.AfterproteinsbindingtoLAMP-2Aonlysosomes,theyaretranslocatedfromcytosolintolysosomefordegradation;(3)Microautophagydirectlyengulfscytoplasmiccomponentsfordegradation.生48命科学研究2019年胞代谢所需的成分[14]。到目前为止,已在酵母和哺乳动物细胞中鉴定了40多个自噬相关基因(autophagy-relatedgene,Atg)。酵母中每个Atg基因形成的过程[23~25]:在外部压力(如营养缺乏)条件下,哺乳动物雷帕霉素复合物1(mTORC1)失活,其下游的作用靶标ULK1/ULK2(酵母中对应的是的编码产物只有一种蛋白质形式,而哺乳动物细胞中一些Atg基因的编码产物却有多种异构体形式,这些蛋白质在自噬体的起始合成、蛋白质靶标的识别、自噬泡的延伸和自噬体与溶酶体膜间融合等过程中都发挥作用[15]。研究发现细胞自噬与人Atg1蛋白)复合物去阻遏,激活后的ULK1/ULK2复合物能作用于第Ⅲ类磷脂酰肌醇3激酶(Pt-dIns3K)复合物,该复合物包括Beclin1(酵母中同源蛋白为Atg6)和VPS34(液泡分选蛋白34),当Beclin1序列中Ser14发生磷酸化后,可促进Pt-类疾病的发生发展密切相关。细胞自噬能降解胞dIns3K发生磷酸化产生PtdIns3P分子,并激活内一些蛋白质聚集体,维持神经元的正常功能,一旦这些功能紊乱就容易引起老年痴呆、帕金森病、亨廷顿病等多种神经退行性疾病和人体自身免VPS34蛋白的生物活性,这一系列诱导都能被细胞自噬早期效应分子如Atg21和WIPI1/2(酵母中为Atg18)等识别,并在PAS位点启动自噬泡的疫疾病的发生[16~18]。此外,细胞自噬与机体先天免疫和后天获得性免疫活性相关[19]。本文对细胞自发生。在酵母中,细胞自噬核心分子包括两个泛素噬形成的基本过程、分子调控机制及其在个体发育与肿瘤发生之间的关系进行综述,可为深入研样的蛋白质Atg8和Atg12,它们在Atg7激活之后,能介导自噬泡体积的变大。研究表明Atg8蛋究细胞自噬分子机制提供参考,并为人类疾病治白高度保守,酵母中只含有单个Atg8基因,其蛋疗提供新的靶点。白质产物C末端甘氨酸残基与脂质磷脂酰乙醇胺偶联,定位于酵母自噬泡表面,而N-端的螺旋1细胞自噬的发生与调控细胞自噬活性不足或过度对机体的正常代谢都是有害的,因此,其生物活性在机体内受到严密监视和调控。目前,人们已在酵母、果蝇和哺乳动物细胞中对细胞自噬的诱导及调控进行了广泛深入的研究,其中TORC1和Ras/PKA等信号途径主要调控细胞自噬的活性水平。细胞自噬的动态过程可以人为地分为诱导、靶标识别、包裹、膜泡成核、膜泡延伸、Atg蛋白循环利用、与溶酶体膜融合、靶标发生降解和降解后组分的回收利用等几个主要阶段[20]。细胞自噬形成过程中最典型的一个生物学特征就是能够形成具有双层膜的运输泡,该囊泡在形成过程中受Atg蛋白的调控,依据这些调控蛋白质的差异可将其分为选择性的细结构能介导自噬体与溶酶体膜间融合,是自噬体形成非必需的,但能调控自噬体的颗粒大小;Atg12能招募并形成Atg12-Atg5-Atg16复合物,该复合物在Atg9蛋白的帮助下能正确定位到PAS位点[26]。2017年Maeda等[27]报道,Atg8蛋白在细胞静止状态下也能够降解一定量的脂滴,但是当Atg8基因突变或缺失时则不会有此功能,表明Atg8蛋白具有不依赖细胞自噬途径来维持细胞中脂滴动态的活性。在哺乳动物细胞中,Atg8同源蛋白统称为微管蛋白1轻链3(lightchain3,LC3),分为两个亚家族,由6种蛋白质组成,其中LC3B(lightchain3B)蛋白研究最为广泛,与自噬体的组装和成熟有关,可决定自噬体中被包裹进来的蛋白质的特异性,同时可调控自噬体的大胞自噬和非选择性的细胞自噬[21]。选择性的细胞自噬是通过自噬泡上受体蛋白质的特异性介导,将靶标包裹入囊泡中并对其进行降解;而非选择性的细胞自噬就是胞质中的靶标被随机性地包裹入自噬泡中并对其进行降解。小。LC3B蛋白通常被用作细胞自噬活性的一个监测指标,为细胞自噬研究提供了一个有效的标记[13,28~29]。细胞自噬发生过程非常复杂,其囊泡不同于出芽方式产生的运输小泡,该过程牵涉到许多蛋白质的参与及调控,并在自噬泡组装位点(phagophore细胞自噬在胞内病原体的去除、胞内分泌途径调控、淋巴细胞的发育和促炎症信号等方面都起着重要的作用。机体可通过直接吞噬胞内病原体,或者利用膜蛋白受体如Toll样受体(Toll-likere-ceptor,TLR),介导参与胞内病原体的吞噬,产生assemblysite,PAS)形成自噬泡直至成熟。2013年,Hamasaki等[22]报道PAS介于内质网膜与线粒体膜的接触位点。现以巨自噬为例简要介绍自噬泡2细胞自噬在免疫系统方面的作用的囊膜小泡与溶酶体融合形成自噬溶酶体,从而第1期李国辉等:细胞自噬在个体发育和肿瘤发生中的作用对胞内病原体进行清除或者降解[30~31]。吞噬过程中产生的囊泡与分泌途径中的膜泡具有相似的结构和功能,因此,参与细胞自噬过程中的一些蛋白质可同时在吞噬作用和蛋白质分泌途径中起作用。2012年Castillo等[32]报道,Atg5基因缺陷小鼠的巨噬细胞能高水平表达白介素IL-1α,从而导致过度的炎症反应。抗原呈递细胞中抑制细胞自噬会促进胞内IL-1β和IL-23分泌因子水平的升高;而脂多糖刺激会抑制胞内IL1β因子的分泌水平[33~34]。2016年Lee等[35]报道,细胞自噬调控线粒体中活性氧的水平,在巨噬细胞炎症因子的分泌中起重要作用,胞内活性氧水平异常与多种疾病及肿瘤发生相关。细胞自噬激活抗原呈递细胞,可将外来抗原有效地呈递在巨噬细胞、树突状细胞和B细胞的表面,从而影响淋巴细胞的发育。后天获得性免疫途

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《生命科学研究》2019年第01期文献
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